KDM5B의 손실은 ATF3 발현을 후생적으로 향상시켜 병리학적 심장 섬유증 및 기능 장애를 개선합니다

Experimental & Molecular Medicine 54권, 2175~2187페이지(2022)이 기사 인용

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과도한 심장 섬유증은 많은 심장 질환에서 심부전을 초래하는 불리한 심장 재형성 및 기능 장애의 핵심입니다. 히스톤 메틸화는 다양한 병태생리학적 사건에서 중요한 역할을 합니다. 그러나 병리학적 심장 섬유증에서 히스톤 메틸화 변형 효소의 역할은 완전히 밝혀질 필요가 있습니다. 여기에서 우리는 히스톤 H3K4me2/me3 데메틸라제인 라이신 데메틸라제 5B(KDM5B)를 병리학적 심장 섬유증의 주요 후성유전 매개체로 확인했습니다. KDM5B 발현은 병리학적 스트레스에 반응하여 심장 섬유아세포 및 심근 조직에서 상향조절되었습니다. KDM5B 결핍은 심장 섬유증을 현저하게 개선하고 심장 기능을 개선하며 심근경색(MI) 또는 압력 과부하에 따른 심장 재형성을 방지합니다. KDM5B 녹아웃 또는 억제제 치료는 심장 섬유아세포가 전섬유화 근섬유아세포로 전환되는 것을 제한하고 섬유증 반응을 억제했습니다. KDM5B 결핍은 또한 심장 섬유아세포의 내피 유사 세포로의 전환을 촉진하고 심근 손상에 대한 반응으로 혈관신생을 촉진했습니다. 기계적으로 KDM5B는 심장 섬유증의 항섬유증 조절 인자인 활성화 전사 인자 3(Atf3)의 프로모터에 결합하고 활성화된 H3K4me2/3 변형을 탈메틸화하여 ATF3 발현을 억제하여 TGF-β 신호 전달의 활성화를 강화하고 섬유화 유전자. 우리의 연구는 KDM5B가 병리학적 심장 섬유증을 유발하고 심장 기능 장애 및 심부전에 대한 개입을 위한 후보 목표를 나타냄을 나타냅니다.

심부전을 일으키는 가장 두드러진 두 가지 심혈관 질환인 허혈성 및 비대성 심장 질환은 심장 재형성의 일반적인 병리학적 특징을 공유합니다. 심장 섬유증은 허혈, 혈역학적 과부하, 신경액 활성화 및 사이토카인에 의해 유발될 수 있는 심장 손상에 의해 유발된 심장 역형성의 중추적인 특징적 징후입니다1. 심장 섬유증은 일반적으로 근섬유아세포의 과도한 활성화 및 과도한 증식을 특징으로 하며, 이는 세포외 기질 단백질의 합성과 분해 사이의 균형을 방해합니다2. 적절한 섬유증은 심근경색(MI)과 같은 일부 조건에서 심장 파열을 방지하기 위해 심장 구조를 유지하는 데 유익하지만, 과도하게 활성화된 섬유증 반응은 국소 또는 전체 심근에 콜라겐 섬유의 과도한 침착을 유발하여 심근 구조를 변경하고 심근 순응도를 감소시킵니다. 그 결과 심장 기능 장애, 부정맥 및 심부전이 발생합니다3,4. 많은 문헌에서 병리학적 심장 섬유증이 허혈성 및 비허혈성 심장 스트레스 사건에 노출된 환자의 심부전 임상 결과를 중재하는 주요 경로임을 보여줍니다5. 그러나 심장 섬유증에 대한 효과적인 치료 접근법은 매우 제한적이므로 병리학적 심장 섬유증의 기본 메커니즘을 더 자세히 탐구해야 합니다.

심장에 있는 여러 유형의 세포 중에서 심장 상주 섬유아세포는 근섬유아세포의 가장 주된 공급원으로 간주되며 성체 마우스 심장6,7 전체 세포의 약 11%를 차지합니다. 정상적인 생리학적 조건에서 섬유아세포는 정지 상태에 있습니다. 그러나 손상된 심장에서는 섬유아세포가 활성화된 근섬유아세포로 전환분화되어 여러 병리학적 스트레스에 반응하여 심장 재형성에 크게 기여합니다8. 심장 섬유증을 중재하는 것 외에도 섬유아세포는 특정 상황에서 손상된 심장을 재형성할 수도 있습니다. 예를 들어, 이전 연구에서는 섬유아세포가 내피 표현형을 채택하고 혈관 신생을 촉진하여 손상된 심장을 복구할 수 있음을 보여주었습니다9,10. 따라서 스트레스 조건 하에서 섬유아세포 운명의 정확한 조절은 심장 기능을 개선하고 병리학적 심장 섬유증을 예방하는 데 필수적입니다. 그러나 섬유아세포의 운명을 조절하고 적절한 활성화 상태를 유지하는 메커니즘은 아직 불완전하게 이해되어 있습니다.